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药性比较平 和

更新时间:2019-10-07 13:26点击:

  备注: 本课件内容出自广东省执业药师注册中心 《2016年药学初级专业技术人员和药品经营企业 质量管理员》继续教育教材。 欢迎订购使用,咨询电线 第四节 中药肝毒性机制 一、 脂质过氧化损伤 36 如:大荆量雷公藤多苷给小鼠灌胃18h后,MDA水平明 显升髙,SOD和GSH-Px 水平明显降低,同时血清ALT明显 升髙,肝细胞广泛损伤,细胞超微结构显著变化, 肝细 胞凋亡程度严重,说明雷公藤多苷引起的肝毒性发生机制 与自由基脂质过氧化反 应密切相关。 又如:分别用不同剂量柴胡酵提和水提组分给大鼠灌胃, 30d后2组血中ALT,AST活性均增高,肝脏质量增加,肝体 比值变大,同时测定血中总-SH含量降低,血液和肝组织 内MDA含董增加,GSH含量降低,SOD和GSH-Px活性下降, 且随剂量增 加而逐渐加重,提示柴胡不同组分导致大鼠 肝毒性损伤机制与氧化损伤有关 。 第四节 中药肝毒性机制 二、 CYP450酶系代谢异常 36 药物主要经过肝脏聚集、转化、代谢。在肝脏内主要 依靠药物代谢酶代谢,细胞 色素P450酶系(CYP450)是生物 体内主要的药物代谢時,而酶系活性的抑制或诱导作用都将 通过影响药物在体内的消除速率而产生毒性作用。 第一节 药物性肝损伤简介 七、DILI的预防和管理 25 (3)遵循临床指南合理用药。控制药物处方量, 避免滥用药物。 (4)用药期间定期进行肝脏生化学检测。 加强用药知情同意管理,促使患者对DILI保持警觉。 第一节 药物性肝损伤简介 七、DILI的预防和管理 25 (5)加强安全用药的公众健康教育,特别是要 消除TCM-NM-HP-DS无肝毒性的错误认识。 如能开发出可靠的预测DILI的易感和损伤加 重的新生物标志物并经验证和转化应用,将会对 DILI的风险管理有很大帮助。 第二节 常见肝毒性中药 26 历代本草书籍中,常标明某药有毒、无毒、大毒、 小毒。凡标明有毒的中药大都药性强烈,或可引起不 良反应,用之不当,可导致中毒;而无毒的中药, 药性比较平 和,一般无不良反应,不会引起中毒。 另外,古人还把药物的偏性看作是“毒”,而把 “毒药” 一词作为一切药物的总称。中药的有毒、无毒是相 对的,在一定剂量之内无 不良反应的药物,超量 使用可能会对人体造成损害。临床常见可引发肝损 伤的中药, 既包括传统意义上有毒的中药,也有 传统观点认为无毒的中药,且以后者为多。 第二节 常见肝毒性中药 一、临床常见引起肝损伤的单味中药 27 表一 致肝损伤植物类中药 补骨脂;番泻叶、潼蒺藜(沙苑子);葛根;广豆根(山豆根)、合欢皮、决明子 苦参;农吉利(野百合);望江南草、望江南子、相思子、野百合、鱼藤;山扁豆; 猪屎豆;自消溶;金雀花 豆科 冬青叶(四季青);毛冬青 冬青科 蓖麻子;丢了棒、黑面叶;麻疯树;桐油、桐子、一叶秋碱 大戟科 丹参;白花丹参;薄荷;薄荷油;黄芩;麝草;藿香;夏枯萆;泽兰;独一味 唇形科 光慈菇;黎芦;七叶一枝花;秋水仙;土茯苓;萱草根;伊贝母 百合科 中药名 科属 第二节 常见肝毒性中药 一、临床常见引起肝损伤的单味中药 27 表一 致肝损伤植物类中药 金栗兰(珠兰)、四叶对(及已) 金栗兰科 生棉子油;棉花根 锦葵科 豆蔻;莪术(温郁金) 姜科 黄花夹竹桃、萝芙木;夹竹桃 夹竹桃科 天花粉;南瓜子 葫芦科 防己;金不换;金果槐 防己科 中药名 科属 第二节 常见肝毒性中药 一、临床常见引起肝损伤的单味中药 27 表一 致肝损伤植物类中药 黑升麻;乌头(川乌.草乌);铁棒锤;黑种草子 毛莨科 钩吻;马钱子 马前科 杜衡(土细辛);关木通;青木香;朱砂莲;广防己;淮通 马兜钤科 大黄、青黛;何首乌;虎杖;酸模、土大黄(血当归)、牛舌草、牛耳大黄、羊蹄 蓁科 苦楝皮、川楝子;苦楝子 楝科 白及;山慈菇;羊耳蒜 兰科 艾叶、苍耳子;苍术;大白顶草,千里光、土三七;菊三七;苦地胆;款冬花;山道年蒿;莲藤草.向日葵子,狗舌草;佩兰,紫苑 菊科 第二节 常见肝毒性中药 一、临床常见引起肝损伤的单味中药 27 表一 致肝损伤植物类中药 八角茴香;红茴香;莽草 木兰科 藏红花(西红花) 鸢尾科 白屈菜;罌粟;阿片(鸦片);延胡索(元胡) 罌粟科 昆明山海棠;雷公藤 卫矛科 姜半夏;石菖蒲 天南星科 桉叶;丁香 桃金娘科 桑叶;啤酒花 桑科 槲寄生;桑寄生 桑寄生科 柴胡;小茴香(或炒);独活 伞形科 龙葵;紫花茄(天茄子) 茄科 地榆;老虎泡叶 老虎叶);蛇莓 薇科 第二节 常见肝毒性中药 一、临床常见引起肝损伤的单味中药 27 表一 致肝损伤植物类中药 八角枫根(八角枫科);白花丹(白花丹科)‘水田七(箭根薯科)、三十六荡(萝藤科);(败酱科);大风子(大风子科)、(虎耳萆科),白果(银杏科)、海 藻(马尾漢科)、木通(木通科);杜鸦花(杜鹃花科);获等(多孔菌科);喜树(琪 桐科)、马桑叶(马桑科 、石蒜(石蒜科、黄药子(耗科);炒麦芽(禾本科); 紫杉(红豆杉科)、问荆(木喊科)、海人萆(松节漢科)’ 松萝(松萝科);黄杨(黄 杨科);疾藜(蒺藜科)、振子(茜草科)、淫羊藿(小科)、胡椒;橡碗(橡实壳) (壳斗科)、土荆芥(藜科)五色梅(马鞭草科)、苏铁(凤尾蕉)(苏铁科)、酸枣根皮(鼠李科);鸦胆子(苦木科),芜花(瑞香科)、蒲黄(香蒲科)贯众(鱗毛蕨科)肉豆蔻(肉豆蔻科);麻黄(麻黄科)、石榴皮(石榴科);麦角(生服)(麦角科)商陆(商陆科)、诃子(使君子科)、泽泻(泽泻科);藤黄(藤黄科);婆婆 纳(玄参科);毒軍(真菌);紫金牛(紫金牛科);香叶(牦牛苗科) 其他科 猫尾萆(大尾摇);紫草 紫草科 檫木;桂皮 樟科 臭草(芸香);花椒(川椒);吴茱萸 芸香科 第二节 常见肝毒性中药 一、临床常见引起肝损伤的单味中药 27 表二 致肝损伤动物类中药 猪胆 脊索动物门哺乳纲猪科 鱼胆 脊索动物门鱼纲 五倍子 漆树科.节肢动物门昆虫纲癭绵蚜科 蜈蚣 节肢动物门唇足纲蜈蚣科 蝮蛇 脊索动物门爬行纲蛇亚目蝮蛇科 穿山甲 脊索动物门哺乳纲鲮鲤科 蟾蜍;蟾酥 脊索动物门两栖纲蟾蜍科 鳖肉 脊索动物门爬行纲鳖科 斑蝥;葛上亭长;青娘虫 节肢动物门昆虫纲芫青科 红娘子 节肢动物门昆虫纲蝉科 中药名 来源 第二节 常见肝毒性中药 一、临床常见引起肝损伤的单味中药 27 表三 致肝损伤矿物类中药 中药名 矿物药分类 硝石(消石)(主含硝醆钾) 含钾矿物药 硫磺(主含硫) 含硫矿物药 赤石脂(主含含水硅酸铝) 含铝矿物药 扁青(主含2〇1〇)3.3〇1((?)2)、胆矾(含水硫酸铜),绿盐(主含(:CuCl2.3Cu(0H)2 ).紫铜矿(主含Cu5FeS4);铜绿(主含碱式碳酸匍) 含铜矿物药 炉甘石(主含碳酸锌) 含锌矿物药 黄矾(主含硫酸铁).绿矾(主含硫酸亚铁);磁石(主含四氧化三铁).代赭 石(赭石)(主含三氧化二铁).自然铜(主含二硫化铁).禹余粮(主含碱式 氧化铁) 含铁矿物药 朱砂(主含硫化汞轻粉(主含氯化亚汞);汞(水银);红粉(升药)(主含 氧化汞)、银朱(硫化汞) 含汞矿物药 密陀憎(主含氧化铅);铅丹(黄丹)(主含四氧化三铅) 含铅矿物药 砒霜(三氧化二砷);砒石(主含三氧化二砷);雄黄(主含二硫化二砷) 含砷矿物药 第二节 常见肝毒性中药 二、临床常见引起肝损伤的复方制剂 28 根据相关文献,将临床常见引起肝损害的 复方制剂按功能主治列表如下 第二节 常见肝毒性中药 二、临床常见引起肝损伤的复方制剂 28 大活络丸、追风透骨丸,天麻丸.消石丹、火把花根片.雷公藤多甙. 雷公藤片、仙灵骨葆.安络丸、骨康.骨疏康、骨仙片、壮骨粉、壮 骨伸筋放囊、养宝伸筋胶囊、壮骨关节丸、珍宝丸、正天丸,腰痛宁 胶囊 袪风除湿强筋骨 小柴胡汤、增生平、消核丸、双黄连口服液、银翘片、六神丸.西黄 粉、龙胆泻肝丸.西黄丸、速效感冒丸、牛黄解毒片、连翘败毒丸、 穿琥宁注射液.千柏鼻炎片 解表清热解毒 克银丸、消银丸、消银片.消癣宁、银屑散、复方奇黛丸,青黛胶囊, 润肤丸.消银1号、七仙消银丸.复方消银散,银屑敌、湿毒清,弃 癣片.美肤冲剂、小金丸、小金丹(片)、桃红清血丸,白癜风胶囊、 白复康冲剂.白癜风1号.白蚀丸、九郡败毒丸 治疗皮肤病 复方制剂 功能主治 第二节 常见肝毒性中药 二、临床常见引起肝损伤的复方制剂 28 红升丹 收涩 活力苏口服液、黑锡丹、生精胶囊、骨味康、首乌片,养血生发狡囊. 益脑宁、消渴丸,鹿茸红参胶囊、灵芝益寿胶囊、益肾乌发口腹液 补虚 疏风定痛丸.癲痫丸.松刚益肝丸 平肝患风 复方咳喘散(降气袪痰)、消咳嘀.咳特灵 化痍、止咳、平嚙 华佗再逄丸,脑安、化瘀丸、昆明山海棠片、鳖甲煎丸、大黄蜇虫丸、 蝮蛇抗栓_、地奥心血康.通牷灵1号、降压宝、脉络宁、松龄血脉康、松龄血脉康、血脂康、降脂片、妇康片、痔血胶囊、荷丹片 活血化瘀凉血止血 疳积散.六味安消、人参白术丸、胃痛定 健胃消食 癃闭舒 利水滲湿 29 第三节 中药肝毒性成分 近年来对中药肝毒性成分的研究,相对来说,在植物药方面开展的较多,在动物 药和矿物药方面较少.同一种中药可含有多种肝毒性成分,也可造成除肝脏之外的其 他方面的机体损害。 第三节 中药肝毒性成分 一、植物类中药的肝毒性成分 (一)生物碱类 30 生物碱是一类含氮有机化合物,普遍存在于各科 植物中,具有很强的生理活性,对机体具有毒副 作用的生物碱大多数侵害中枢神经及自主神经系 统,但也有一些生物碱具有典型的肝毒性。 第三节 中药肝毒性成分 一、植物类中药的肝毒性成分 (一)生物碱类 30 双稠吡咯啶生物碱,是对人和动物的肝损伤研究 最多的一类生物碱.该生物碱能 破坏细胞的有丝 分裂,导致肝细胞核巨大;并引起渐进性门睁脉 纤维化,导致腹水、 水肿,进而出现肝体积减 小、质地变硬、纤维化,最终出现肝衰竭.世界 各地含此种 生物碱的植物达350多种.千里光、 菊三七、苦地胆,款冬花、野百合、紫草等均含 有该生物碱。 第三节 中药肝毒性成分 一、植物类中药的肝毒性成分 (一)生物碱类 30 此外,八角枫根含有的毒黎碱、山豆根含有的 蝙蝠葛碱、麻黄含有的麻黄碱、秋 水仙含有的 秋水仙碱、喜树含有的喜树碱和羟喜树碱等, 也可造成不同程度的肝损伤。 第三节 中药肝毒性成分 一、植物类中药的肝毒性成分 (二)苷类 31 苷类,是由糖或糖衍生物的端基碳原子与另一类 非糖物质(苷元)连接形成的化 合物.根据苷元 的结构类型可分为氰苷、黄酮苷、皂苷、强心苷 等。 含有苷类的某些中草药如黄药子、柴胡、山 豆根、苍耳子、栀子、芫花等,可造成不同程度 的肝损伤。 第三节 中药肝毒性成分 一、植物类中药的肝毒性成分 (三)萜和内酯类 31 萜类化合物,是指存在自然界中、分子式为异戊 二烯单位的倍数的经类及其含氧 衍生物。萜类在 自然界分布广泛,种类繁多,不少萜类化合物对 肝脏有明显的毒副作用。 薄荷中含有的薄荷油、柴胡中含有的柴胡挥发油、 黄药子中含有的二萜内酯类、 川楝子中含有的三萜类,均是典型的致肝损伤萜 类化合物。 含萜类的肝毒性中药还有艾叶、雷公藤、何首乌、 决明子、贯众等。 第三节 中药肝毒性成分 一、植物类中药的肝毒性成分 (四)毒蛋白类 31 此类植物蛋白具有细胞原浆毒作用,毒性成分主 要含在其种子里。如苍耳子、望江南子、蓖麻子 和相思子等。这类毒物是一种细胞原浆毒,易损害 肝、肾等脏器细胞, 发生混浊肿胀、出血、坏死 等,表现为恶心、呕吐,轻者出现黄疽、肝大压 痛,严重 者可发生昏迷、休克、肺水肿等。 第三节 中药肝毒性成分 一、植物类中药的肝毒性成分 (五)鞣质类 31 鞣质广泛存在于各种植物中,一般可分为缩合鞣 质和可水解鞣质。研究表明,缩合揉质的毒性较 低,对肝赃无毒或只有轻度损害,而可水解鞣质 的毒性较强,长期大量应用可引起肝小叶中央坏 死、脂肪肝、肝硬化等。含有鞣质成分较多的五倍 子、石榴皮。四季青、艾叶等,都可造成不同程 度的肝损伤。 第三节 中药肝毒性成分 二、动物类中药的肝毒性成分 (一)蜈蚣 (二)鱼胆 (三)蟾蜍 (四)斑蝥 (五)猪胆 32 第三节 中药肝毒性成分 二、动物类中药的肝毒性成分 (一)蜈蚣 32 娱松含有类似蜂毒的成分,即组织胺样物质 及溶血蛋自质,可引起溶血作用及过敏反应,对 肝脏造成损伤 。 第三节 中药肝毒性成分 二、动物类中药的肝毒性成分 (二)鱼胆 32 胆汁毒素直接作用于肝,造成肝损伤。 第三节 中药肝毒性成分 二、动物类中药的肝毒性成分 (三)蟾蜍 32 蟾蜍可产生强烈的刺激性物质蟾蜍毒素, 可造成肝损伤。 第三节 中药肝毒性成分 二、动物类中药的肝毒性成分 (四)斑蝥 32 斑蝥素具有一定的肝毒性,可致肝细胞脂 肪变性、坏死。 第三节 中药肝毒性成分 二、动物类中药的肝毒性成分 (五)猪胆 32 猪胆中的胆盐和氰化物,可造成肝损伤。 第三节 中药肝毒性成分 三、矿物类中药的肝毒性成分 33 (一)汞类 (二)砷类 (三)铅类 第三节 中药肝毒性成分 三、矿物类中药的肝毒性成分 33 (一)汞类 含汞矿物药主要有朱砂、轻粉、红粉、银朱等,其所 含汞化物的毒性与其在水中的溶解度有关。硫化汞类 在水中的溶解度较小,因此毒性相对较小,常可内服, 如朱砂。氧化汞类、 氣化汞类溶解度较大,毒性相对 也较大,一般仅作外用,如轻粉、红粉 。 第三节 中药肝毒性成分 三、矿物类中药的肝毒性成分 33 (二)砷类 含砷矿物药主要有砒箱(三氧化二砷)、砒石(主含 三氧化二砷)、雄黄(主含二硫化二砷)等。砷类化 合物可使肝脂肪变性,肝小叶中心坏死。 第三节 中药肝毒性成分 三、矿物类中药的肝毒性成分 33 (三)铅类 含砷矿物药主要有密陀僧(主含氧化钻)、钻丹(主含 四氧化三银)等。带是多亲和性毒物,除造成肝损伤外, 还作用于全身各个系统,损害神经、造血、消化和心血 管系统等。 第四节 中药肝毒性机制 一、 脂质过氧化损伤 36 体内抗氧化剂系统包括谷胱甘肽(glutathione, GSH)及超氧化物歧化 酶(superoxidedismutase, SOD)、过氧化氢酶(catalase, CAT)等相关酶。 GSH具有抗氧化和整合解毒作用,可以清除超氧阴离子、过氧化氢等 自由基,也可以作为谷胱甘肽过氧化酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)和谷胱甘肽转移酶(glutathione transferase, GST)的底 物, 减少或抑制氧自由基的产生。 SOD对自由基有清除作用;CAT能分解过氧 化氩, 降低氧化损伤程度.正常生理情况下,机体代谢中会产生活性氧 自由基,同时又被抗氧化剂系统所清除,以维持氧自由基在体内的相对平 衡稳定。但如果当中药肝毒性过 氧化损伤时,肝细胞内活性氧(Reactive oxygen speciec)的堆积和抗氧化刺活力低 下,就容易导致氧化应激状态, 激起自由基的连锁增殖反应,与膜磷脂的多不饱和脂 肋酸发生氧化反应, 形成一系列的过氧化物脂质(丨ipidper〇xidation,LPO).肝细胞脂质 过氧化 损伤在主要相关指标变化为肝组织中和血清中丙二薛(malonaldehyde, MDA) 含 量升髙,SOD、CAT、GSHPx、GSH含量下降。 * 药学初级专业技术人员 继续教育 中药肝毒性概述 1 更多资讯扫描获取 更多资讯扫描获取 教 学 目 标 ? ? ? ? 了解药物肝毒性 了解常见的肝毒性中药 熟悉中药肝毒性成分 了解中药肝毒性机制、成因以及风险管理 2 大 纲 第一节 第二节 第三节 第四节 药物性肝损伤简介 常见肝毒性中药 中药肝毒性成分 中药肝毒性机制 3 中药肝毒性概述 4 近年来,中医药在世界范围内广泛传播。 国务院《中医药发展战略规划纲要 (2016-20 30年)》资料显示:中医药已经传播到183个 国家和地区。随着中医药的广 泛应用,中药 的毒性受到广泛关注,肝毒性是较为常见的 一种.中药肝毒性,即中药 引起机体肝损伤 的能力。中药引起的肝损伤,属于药物性肝 损伤的范畴。 中药肝毒性概述 4 肝脏作为机体的主要代谢器官,也最容 易受到药物的损伤.在全球的死亡原因统 计 中,药物性损伤导致的肝毒性因素位列第五, 而在很多地区因为服用中药而导致肝 脏受损 的比例已经超过药物性肝损伤总数的三分之一 因此,在今后的中药应用过程中,要对其 造成肝损伤的严重性加以重视,在充分掌握其 损害机理和防范体系的基础上,确保中药应用 的安全性和规避其带来的药物性肝损伤。 第一节 药物性肝损伤简介 一、引起DILI的药物 二、DILI的临床分型 三、DILI的临床表现 四、DILI的诊断 五、DILI严重程度分级 六、DILI的治疗 七、DILI的预防和管理 4 5 第一节 药物性肝损伤简介 药物性肝损伤(dmg-inducedliverinjuiy, DILI),是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS) 及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤.DILI是最常见和最严重的药物不良反应之一,重者可致急性肝衰竭甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段 。 5 第一节 药物性肝损伤简介 美国于2003年创立了DILI协作网络,2012年发布了 LiverTox网站(,2014年美国胃肠病学会基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DIU(IDILI)的临床指南.我国于20M年发布了中国HepaTox网站(〉,中华医学会肝病学分会于2015年发布了《药物性肝损伤诊治指南》,兹根据该《指南》对DILI做一简介。 第一节药物性肝损伤简介 一、引起DILI的药物 6 已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性, 常见的包括非甾体类抗炎药(NSAIDs)、抗感染 药物(含抗结核药物)、抗肿瘤药物、中枢神经系统 用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类 药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等.不同药 物可导致相同类型肝损伤,同一种药物也可导致不 同类型的肝损伤,详细信息参见 LiverTox 和 HepaTox 网站。 第一节药物性肝损伤简介 一、引起DILI的药物 另外,伴随人口老龄化,网民结构出现年长 化的发展趋势。越来越多的30岁以上人群开始 接触和使用互联网,这将为医药电商的发展提供 良好的用户基础。 7 第一节 药物性肝损伤简介 二、DILI的临床分型 根据不同的分型方法,DILI可区分为不同类型。 常见的DILI临床分型如下: (1)固有型和特异质型 (2)急性和慢性 (3)肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和 肝血管损伤型 8 第一节 药物性肝损伤简介 二、DILI的临床分型 (1)固有型和特异质型 9 固有型DILI(intrinsin DILI,InDILI)具有可预测性, 与药物剂量密切相关,潜伏期短,个体差异不显 著。特异质型(IDILI)具有不可预测性,现临床 上较为常见,个体差异显著,与药物剂量常无相关 性,动物实验难以复制,临床表现多样化。 第一节 药物性肝损伤简介 二、DILI的临床分型 (2)急性和慢性 10 这是基于病程的分型。 慢性DILI疋义为:DILI发生6个月后,血清丙氨酸 氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天 冬氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,AST)、 碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)及总胆红 素(total bilirubin,TBil)持续异常,或存在门脉静 高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据.在临床上,急 性DILI占绝大多数,其中6%-20%可发展为慢性。 第一节 药物性肝损伤简介 二、DILI的临床分型 (3)肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和 肝血管损伤型 11 这是基于受损靶细胞类型的分类.肝血管损伤型DILI 相对少见。前三种DILI的 判断标准为: 肝细胞损伤型:ALT ≥ 3正常值上限 (upper limit of normal, ULN),且R≥5; 胆汁淤积型:ALP ≥ 2 ULN,且R≤2; 混合型:ALT ≥ 3 ULN, ALP ≥ 2 ULN, JL2 ≤ R ≤ 5. 第一节 药物性肝损伤简介 二、DILI的临床分型 (3)肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和 肝血管损伤型 13 若ALT和ALP达不到上述标准,则称为“肝脏生 化学检查异常”.R= (ALT实 测值/ALT ULN ) / (ALP 实测值/ALP ULN )。 第一节 药物性肝损伤简介 三、DILI的临床表现 ? ? 12 (一)急性DILI (二)慢性DILI 第一节 药物性肝损伤简介 三、DILI的临床表现 (一)急性DILI 急性DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大, 可短至1至数日、长达 数月。多数患者可无明显症状, 仅有血清ALT、AST&ALP等肝脏生化指标不同程度 的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀 痛及上腹不适等消化道症状。 淤胆明显者可有全身皮 肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、 皮疹、 嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现, 还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。 病情严重者可 出现急性肝衰竭(acute hepatic failure,ALF)或亚 急性肝衰竭(subacutehepatic failure, SALF)。 14 第一节 药物性肝损伤简介 三、DILI的临床表现 (二)慢性DILI 15 慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、 代偿性和失代偿性肝硬化、慢 性肝内胆汁於积、 胆管消失综合征和自身免疫性肝炎样DILI等。少数患 者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病及肝 脏肿瘤等。 第一节 药物性肝损伤简介 四、DILI的诊断 16 当前,DILI的诊断仍属排他性诊断。 (1)首先要确认存在肝损伤。 (2)其次排除其他肝病。 (3)再通过因果关系评估来确定肝损伤 与可疑药物的相关程度。 第一节 药物性肝损伤简介 四、DILI的诊断 17 应结合用药史、临床特征和肝脏生化学指标 动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤 病因的排除等进行综合分析.肝活检组织学检查有 助于诊断和鉴别诊断。 第一节 药物性肝损伤简介 五、DILI严重程度分级 18 (1)0级(无肝损伤) (2)1级(轻度肝损伤) (3)2级(中度肝损伤) (4)3级(重度肝损伤) (5)4级(ALF) (6)5级(致命) 第一节 药物性肝损伤简介 五、DILI严重程度分级 19 (1)0级(无肝损伤) 患者对暴露药物可耐受,无肝毒性反应。 第一节 药物性肝损伤简介 五、DILI严重程度分级 19 (2)1级(轻度肝损伤) 血清ALT和/或ALP呈可恢复性升髙, TBil2.5 ULN,且国际标准化比率 (international normalized ratio, INR) 1.5. 多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、 恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、 皮疹或体质量减轻等症状 。 第一节 药物性肝损伤简介 五、DILI严重程度分级 19 (3)2级(轻度肝损伤) 血清ALT和/或ALP升高,TBil≥2.5ULN, 或虽无TBil升高但INR≥1.5.上述症状可有加重。 第一节 药物性肝损伤简介 五、DILI严重程度分级 19 (4)3级(重度肝损伤) 血清ALT和/或ALP升髙,TBil≥5ULN,伴或 不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重,需要住 院治疗,或住院时间延长 。 第一节 药物性肝损伤简介 五、DILI严重程度分级 19 (5)4级(ALF) 血清ALT和/或ALP升高,TBiL≥10ULN或 每日上升≥1.0mg/dL,INR≥2.0或凝血酶原活 动度(prothrombin activity,RTA) 40%,可同 时出现①腹水或肝性脑病;或②与DILI相关的 其他器官功能衰竭 。 第一节 药物性肝损伤简介 五、DILI严重程度分级 19 (6)5级(致命) 因DILI死亡或需接受肝移植才能存活 。 第一节 药物性肝损伤简介 六、DILI的治疗 20 DILI的基本治疗原则是: (1)及时停用可疑肝损伤药物,尽量避免再次 使用可疑或同类药物; (2)应充分权衡伴药引起原发病进展和继续用药 导致肝损伤加重的风险; (3)根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗; (4)ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。 第一节 药物性肝损伤简介 六、DILI的治疗 22 目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI 有更好的疗效,因此尚不推荐2 种或以上抗炎保 肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对 的治疗中,目前也无 确切证据表明预防性应用 抗炎保肝药物可减少DILI的发生,但应在用药期 间,特别是 用药的3个月加强生化检测,及时 发现肝损伤并给予合理的治疗 。 第一节 药物性肝损伤简介 七、DILI的预防和管理 23 我国人口众多,临床不规范用药较为普遍, 医护人员和公众对DILI的认知和警惕性相当 欠缺。另一方面,人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS 无害及自然植物无毒的观念。因此,DILI防治 形势较为严峻,需要采用系统方法减少整体风险 和增加获益。目 前已有多种方法用于DILI的风险管 理,主要包括以下: 第一节 药物性肝损伤简介 七、DILI的预防和管理 25 (1)对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、 警告和预防措施 。 (2)上市后严密监测药物不备反应,在监测和 评价过程中充分引入药物警戒理念。我国现已建 成拥有34个省级药品不良反应监测中心、20万 基层用户和超过660万份个案报告的国家药物不 良反应监测系统,药物不良反应个案报告可通过 基层单位自发上报,为期及时发现和快速应对提 供了良好的技术和制度保障。 *

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